三年长期追踪：超声评估全降解封堵器在儿童VSD封堵术后效果研究

近年来生物可降解医疗器械得到了快速发展。先前报道了一种可完全降解的聚对二氧环己酮封堵器用于封堵VSD，具有良好的短期和中期性能（9，10）。在这项研究中，我们使用超声心动图进行了一项队列研究，以研究封堵30名患儿的膜周部室间隔缺损（Pm-VSD）后新型全降解封堵器的形态变化，并在第三年随访结束时评估封堵器对患者局部心肌功能的影响。

2.1  研究对象

这是一项经医院伦理委员会批准的前瞻性队列研究（2019-Q009-01）。所有患儿的父母都签署了知情同意书。2019年10月至2023年5月，共有34名采用经胸超声心动图诊断为Pm-VSD的患儿植入了全降解封堵器。入组标准为右侧开口直径≥3且≤14mm的单纯Pm-VSD；VSD上缘距离主动脉瓣≥3mm；原则上，年龄≥1岁，体重≥10kg。排除标准为主动脉瓣脱垂、多发性VSD、无明显缺损边缘、合并其他先天性疾病、感染性心内膜炎和重度肺动脉高压。

在最初登记参加该研究的34人中，有4人手术失败，被排除在外。最后，30名成功封堵Pm-VSD的患者被纳入研究。该队列中的病例完整随访期为3年。我们的结果变量是植入后1年、2年和3年的随访。每次就诊时，所有患者都接受了实验室检查（包括常规血液学参数和生化血液指数）、经胸超声心动图和心电图。为了避免放射线辐射，非必要条件下不进行胸部X光拍摄。此外，30名性别、年龄和体表面积匹配的健康儿童被纳入对照组，以比较试验组和对照组在第三年末的心肌功能。

2.2  封堵器和输送系统及治疗方式

本研究中使用的全降解封堵器和输送系统（上海形状记忆合金材料有限公司）由Chen等人（9，11）开发并首次报道。封堵器为双盘腰鼓结构，具有对称宽边缘和单铆内凹盘面（图1）。盘面直径比腰部直径大约2-3mm，腰部直径与VSD大小相匹配。骨架由聚对二氧环己酮单丝编织而成，阻流膜由聚乳酸制成。

图1 全降解封堵器和输送系统（上海形状记忆合金材料有限公司）。封堵器为双盘腰鼓结构，盘面边缘对称。骨架由聚对二氧环己酮单丝编织而成，阻流膜由聚乳酸制成。

植入是通过经胸微创腋下小切口手术实现的。手术的详细流程已在之前有详细描述（10）。由于新型封堵器在X射线下不显影，整个手术仅在经食管超声心动图（TEE）的引导和监测下进行。所有患者术后口服阿司匹林（5mg/kg/天）6个月。

2.3  超声心动图

在植入全降解封堵器封堵Pm-VSD之前、期间和之后，根据患者体型，采用了配备有8–3和6–10MHz经食道超声探头（Vivid E95；GE Vingmed ultrasound AS，Horten，Norway）进行超声扫描。

根据当前的建议（12），在出院时和每次随访时，参与者使用4VC探头（1.4–5.2MHz；GE Vingmed Ultrasound，Horten，Norway）进行了大量的经胸超声心动图检查。获得了组成三个连续心动周期的所有图像记录，帧速率为60–80 s^-1，并以电影循环数字格式保存，用于离线分析（EchoPAC；GE Healthcare，Horten，Norway）。

在胸骨旁长轴切面中通过M-模式测量舒张末期和收缩末期的室间隔、后壁和左心室直径，然后计算左心室射血分数和心搏量。在心尖四腔和五腔以及短轴切面中分别测量了新型封堵器的左右盘的长度。在3年随访结束时，使用三维斑点跟踪技术，将区域和整体应变值表示为应变曲线和彩色编码的17段牛眼图。然后，如先前报道的那样计算整体纵向应变（GLS）、整体圆周应变（GCS）和整体面积应变（GAS）（13）。

2.4 统计分析

使用SPSS第26版（SPSS公司，Armonk，NY，USA）进行统计分析。所有数据对连续变量用平均值±标准差表示，对名义变量用频率或百分比适当表示。心肌变形数据以其绝对值表示。随访组间差异采用Bonferroni校正配对t检验分析有无统计学意义，3年随访结束时，采用独立样本t检验评估成功闭合的Pm-VSD患者与对照组心肌功能差异。p值< 0.05认为有统计学意义。

3.1封堵成功的Pm-VSD患儿的临床和超声心动图特征

在34例Pm-VSD患者中，成功治疗了30例（15名男孩，15名女孩）。他们的平均年龄为3.41 ± 2.29岁（3个月-10岁），平均身高为97.38 ± 16.99cm（73-131 cm），平均体重为15.08 ± 5.22kg（8–25.6 kg）（表1）。室间隔缺损的大小范围为3.0-6.0mm，平均4.70 ± 1.05mm，而超声心动图测量的平均室间隔缺损直径为4.97 ± 1.67mm。与主动脉瓣和三尖瓣间隔的最小距离分别为2.80和1.50mm。同时，双盘封堵器的平均腰高为5.80 ± 1.30mm（范围4.0–8.0mm）。“双伞”结构的封堵器在术后定位准确、固定良好的同时夹紧并封堵缺损。此外，该封堵器不会阻碍主动脉瓣和三尖瓣的开合。

表1 成功闭合的Pm-VSD病例的临床和超声心动图数据

连续数据表示为平均值±标准偏差（范围）

由于手术失败，四个人被排除在本研究之外。其中，两例因小缺损（≤3mm）与大鞘管不匹配而终止手术。他们分别接受了镍钛封堵器治疗和体外循环下的手术修复。同时，一例患者的特征是合并膨出瘤Pm-VSD的多个缺损，另一名患者的缺损出乎意料地大（术前测量为8.4mm，术中测量为12mm），接受了体外循环室间隔修复术。

这些患儿没有发生严重并发症。血液实验室测试的定量的每个方面，如白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶以及肌酸酐，都在正常范围内（表2）。除了一例出院时发生不完全左右束支传导阻滞（RBBB），但在1年随访中已恢复的病例外，没有出现RBBB或房室传导阻滞的病例。在随访期间，进行了经胸超声心动图检查，并记录了一般测量结果（表3）。没有出现残余分流、封堵器移位、新的或加重的瓣膜反流、血栓形成或感染性心内膜炎。

表2 随访期间每个访视点的血液实验室测试数据

表3 每次随访的常规超声心动图测量

LVDd，左心室舒张末期直径；IVS，室间隔厚度；LVPW，左心室后壁厚度；LA，左心房前后径；EF，射血分数；FS，短轴缩短率；E, 舒张期早期二尖瓣血流速度；A, 舒张期晚期通过二尖瓣的血流速度；AO, 收缩期通过主动脉瓣的血流速度；e、 舒张期早期二尖瓣间隔侧和外侧组织速度的平均值

3.2 随访期间用于室间隔缺损封堵的新型全降解封堵器的超声心动图下形态变化

根据植入至2024年3月的时间间隔，所有30例入组病例完成了1年随访，24例完成了2年随访，13例完成了全部3次随访。在随访过程中，新型封堵器的左右盘尺寸随着时间的推移逐渐缩小（图2、3）。此外，左盘的长度缩小速度略快于右盘，但两者之间没有显著差异（表4）。

图2 新型全降解VSD封堵器随访期间的形态学变化

从出院到第三年，新型封堵器的左右盘直径随着时间的推移逐渐缩小。a和b表示心尖四腔心切面中左右盘的直径；c和d表示心尖五腔心切面中左右盘的直径；e和f表示短轴切面中左右盘的直径。

***p值<0.001 vs.出院时；###p值<0.001 vs.1年随访；§§p值<0.001 vs. 2年随访。

图3 经胸超声心动图随访期间一名Pm-VSD患者体内新型封堵器形态随时间的变化

每次随访时，封堵器形态往往会逐渐变小，至随访结束时不可见，这表明随着时间的推移，封堵器降解后封堵器形态的组织仍会被不断吸收，直至随访结束时彻底恢复至与周边组织无异。I–IV行分别表示出院时和植入后1年、2年和3年的随访；LAX，胸骨旁左心室长轴切面；PSAX，胸骨旁主动脉短轴切面；4CH，心尖五腔心切面。

表4 超声心动图显示采用新型全降解封堵器的室间隔缺损封堵术随访期间封堵器左右盘长度的变化

连续数据表示为平均值±标准偏差；^ap值<0.001 vs. 出院时；^bp值<0.001 vs.1年随访；^cp值<0.001 vs. 2年随访；

3.3  3年随访期结束时植入新型器械的患者的心肌功能特征

3年随访结束时，在植入新型全降解封堵器的参与者中，室间隔基部的心肌变形测量值与左心室游离壁基部的值几乎相同（p>0.05）（表5）。在完成所有三次随访的13名患者中，与匹配的对照组相比，16个节段的纵向（20.85%±1.79%对比21.04%±1.56%）、圆周（18.27%±2.06%对比18.11%±2.39%）和径向（48.05%±5.32%对比48.21%±4.45%）应变的总体值没有显著差异（p>0.05）。

表5 在3年随访期结束时植入新型全降解封堵器后的心肌基部节段心肌变形

LS，纵向应变；CS，圆周应变；RS，径向应变；

在本研究中，我们证明了全降解双盘封堵器随着时间的推移逐渐降解，并被完全吸收。此外，在使用全降解封堵器完成Pm-VSD封堵的患者中，不仅在植入新型封堵器的病例和正常对照组之间，而且在室间隔和左心室游离壁的基部之间，心肌变形参数没有明显差异。据我们所知，这是首次对Pm-VSD儿童完全生物可吸收封堵器形态随时间变化的长期随访，也是首次在3年随访结束时评估植入新型封堵器心肌变形特征的病例报告。

与金属封堵器相比，优秀的全降解封堵器应满足以下条件：（1）优越的结构适应性——该封堵器能很好地适应不同形态的缺损，并能有效地夹住缺损部位；（2） 合适的降解周期——该封堵器可以在封堵器被吸收和组织再生之间提供精确的平衡，在缺损完全内皮化之前，起到支撑网的作用，之后，逐渐被吸收并最终完全降解。同时，使用自体组织覆盖并闭合原发性缺损，无残余分流；（3）良好的生物相容性——不会对人体产生细胞毒性和遗传毒性等生物毒性作用（14，15）。

在这项为期3年的队列研究中，新型全降解封堵器展示了其用于VSD封堵的优异性能。所有Pm-VSD均成功封堵，无严重并发症，包括迟发反应。在术后随访中，封堵器的左右盘保持完整，并随着时间的推移逐渐缩小。第三年年底，经胸超声心动图扫描无任何残余分流。此外，有趣的是，两盘的降解和内皮化水平略有不平衡。左盘的吸收速度略快于右盘，这可能是因为左心室中氧含量更高，血流量更高。这些发现与之前的动物模型和试点临床试验报告中的发现相似，该试验研究了五名患者随访至三个月的数据（11）。

我们还评估了植入生物全降解聚对二氧环己酮封堵器的Pm-VSD患者的整体和节段心肌功能。先前对用新型生物全降解封堵器治疗VSD动物模型的研究表明，术后聚对二氧环己酮封堵器可以完全降解，同时伴有高度原纤维微结构的重建过程，这与没有瘢痕形成的天然心肌结构相似（9）。在本研究中，随访结束时患者的室间隔和心室游离壁之间的基部的应变测量结果几乎相同。比较植入新型封堵器和对照组之间的数据，发现沿纵向、周向和径向尺寸的应变值没有显著差异。因此，用于VSD的新型全降解封堵器显示出完美的生物相容性，并且对使用新型封堵器的患者的局部和整体心肌变形没有不良影响。

此外，在本研究中，该手术是通过右腋下微小切口入路进行的，不需要体外循环和输血，且创伤小，也避免了放射线辐射损伤（11）。

本研究的主要局限性在于样本量小。此外，尽管已进行3年的随访，但仍有必要进行更详细的纵向随访和分析。随着新型生物全降解植入物未来在临床上的应用，针对这种用于VSD的封堵器的评估将更加全面。

经过3年的随访，新型聚对二氧环己酮全降解封堵器治疗室间隔缺损的安全性、有效性和优秀的生物相容性已得到证实。超声心动图在这一革命性的Pm-VSD封堵术的随访中起着至关重要的作用。

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